【九州大学】認知症の新たな治療薬開発に期待「加齢による認知機能低下を改善するグリア細胞由来分子を発見」

これまでの研究で、九州大学と神戸薬科大学の研究グループは、マウス海馬の神経幹細胞の微小環境を構成しているニッチ（※2）の解析を行い、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（以下CSPG）が神経新生の促進と認知機能の制御に重要であることを明らかにしました。一方で近年、CSPGの合成と分解は、グリア細胞（※3）由来分子による制御を受けていることが分かってきています。そこで研究グループは、神経細胞のグルタミン酸受容体(※4)の阻害剤として開発され、抗認知症薬として認知症の治療に処方されているメマンチンを用いて、海馬のCSPGとグリア細胞由来の分子に対する作用を解析しました。

※2　ニッチ
神経細胞とグリア細胞(アストロサイト)に分化する能力を有する神経幹細胞の未分化状態と分裂能を維持している微小環境の総称。
※3　グリア細胞
従来は、神経細胞の代謝や構造、イオン環境の保持など、主に局所における神経細胞のサポートを担う細胞であると考えられてきた。しかし近年、神経細胞による神経伝達の制御や、記憶の形成や保持に深く関わっていることが明らかになっている。
※4　グルタミン酸受容体
神経細胞間の情報伝達の場であるシナプスに多く発現しており、主に興奮性の神経伝達に関わる受容体のこと。学習や記憶に重要な役割を果たしていると考えられている。

■研究の内容と成果

最初に、若齢マウスと加齢マウスを用いて、海馬におけるCSPGの発現量と、神経幹細胞や新生神経細胞の分布密度を比べたところ、いずれも加齢マウスで減少していることが分かりました。

次に、メマンチンを加齢マウスに投与したところ、海馬のCSPGの発現量と新生神経細胞の分布密度が回復するという結果が出ました。また、メマンチンを投与したマウスの認知機能を評価したところ、海馬依存性の作業記憶（※5）とエピソード記憶（※6）の両方が改善していることが分かりました。

そこで研究チームは、加齢マウスの海馬におけるニッチ関連分子についての遺伝子発現解析を実施。その結果、メマンチンの投与によって、CSPGの主要な合成酵素であるCSGalNAcT1やC6STの発現が増強されることが分かりました。一方で投与後、CSPGの分解酵素であるMMP9の発現は低下していました。

さらに加齢マウスの海馬のCSPGを選択的に分解する実験に取り組みました。その結果、海馬のCSPGが消失した加齢マウスでは、メマンチンを投与しても新生神経細胞の増加が起こらないことや、作業記憶やエピソード記憶の改善が起こらないことが明らかになりました。これまでの研究により、ニッチ関連分子であるCSGalNAcT1やMMP9はグリア細胞によって産生されることが分かっており、今回の研究結果はグリア細胞由来分子がCSPGの発現量の増加を介して神経細胞の産生を促し、加齢による認知機能低下を改善する鍵を握っていることを示唆しています。

※5　作業記憶

作業の実行に必要な情報についての短期的な記憶

※6　エピソード記憶

経験に関する長期的な記憶

【研究成果の概要図】

神経幹細胞のニッチであるCSPGの合成酵素や分解酵素はグリア細胞由来の分子。今回の研究で、それらが神経細胞の産生を促進し、加齢による認知機能低下を改善する鍵を握っていることが分かりました。

■今後の展開

今回の研究によって、加齢に伴い低下する認知機能を改善するためには、CSPGの発現を制御する分子による神経新生の促進が重要であることが分かりました。今後、グリア細胞由来分子による認知機能改善のメカニズムのさらなる解明と、グリア細胞をターゲットとする新たな認知症治療薬への展開が期待されています。

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